La Iglesia de mediados del siglo IV en el Próximo Oriente estaba cansada de las viejas e interminables controversias teológicas, especialmente antiarrianas, y era reacia a nuevas disputas, y todavía más a cambiar lo ya definido y fijado en el Concilio de Nicea (325). La tesis apolinarista sobre Cristo arraigó también en la Iglesia de Antioquía, la primera sede patriarcal en Oriente gracias al presbítero antioqueno Vital. Pero se enfrentaron a ella, entre otros, Epifanio de Chipre  y el papa Dámaso. San Epifanio (c. 310/320-403) judío de nacimiento y convertido, fue monje en Egipto y después obispo de Salamina y metropolitano de Chipre: entre sus obras está el famoso Pamarion (“cofre de medicinas” contra las herejías). El papa Dámaso (366-384) estableció el esquema Logos-Antrhopos (Palabra-Hombre), base de la nueva cristología, que afirma la unidad de un solo Cristo, plenamente humano: Lo que no es asumido no es redimido. En los Sínodos romanos de los años 377 y 382, Apolinar y algunos de sus seguidores, como Vital, fueron condenados, lo mismo que en el Sínodo de Antioquía, del año 379. En este último tomó parte  el monje teólogo antioqueno Diodoro, maestro de San Juan Crisóstomo, nombrado obispo de Tarso, experto apologeta que defendió los dogmas cristianos y rebatió las impugnaciones del emperador Juliano el Apóstata. Perseguido y varias veces desterrado por los emperadores arrianos, Diodoro se conviritió en figura clave de la Escuela Antioquena y fue hombre clave en el Concilio ecuménico Constantinopolitano I (381), que condenó igualmente el apolinarismo pero en términos generales. También lo hizo por su cuenta Diodoro, acusándolo de menoscabar la divinidad de Cristo, pero no de menoscabar su humanidad.

Contemporáneo de Diodoro fue el diácono sirio Efrén, quien después del año 363 se retiró a Edesa, principal centro del judeocristianismo mesopotámico, tras la conquista persa de Nísibe, donde vivía. Efrén, San Efrén, el sirio, es conocido por sus numerosos himnos teológico-litúrgicos, en los que sobresalen las variadísimas calificaciones de Dios y de Jesús: Primogénito, Amado, Revelador, Palabra, Sabiduría, Segundo Adán, Mediador, Apóstol, Maestro, Médico, Héroe, Roca, Pastor de la Iglesia, Rey, Puente, Juez, Perdonador… Canta el diácono sirio el proceso de salvación del hombre por medio de una interpretación ancestral judeo-cristiana -bajada de Cristo al sheol (el infierno de los muertos)- y repasa la historia de las herejías de su tiempo, pero sin disputar técnicamente con ellas.

San Efrén representa una cristología desde arrriba y arranca de la divinidad desde la que contempla todo el proceso del Humanado. Pero, aun reconociendo la humanidad completa del mismo, no descubrió el mundo interior de Cristo hombre, ni distinguió en él la voluntad divina de la voluntad humana. Como en Diodoro, eran todavía grandes las insuficiencias del debate teológico de su tiempo para poder definir (delimitar) la unidad y la diversidad de Dios hecho hombre.